Ansiolíticos, indutores do sono e antidepressivos



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Ansiolíticos, indutores do sono e antidepressivos
Objetivos

Ao final deste módulo, o leitor deve estar apto a:

- Compreender os mecanismos de ação dos principais ansiolíticos, indutores do sono e antidepressivos.

- Identificar as principais vias de metabolização e as potenciais interações medicamentosas com estes fármacos.

- Reconhecer as principais indicações clínicas destes grupos de medicamentos.
Introdução

Os medicamentos utilizados no tratamento dos transtornos de ansiedade, da insônia e da depressão estão entre os mais amplamente prescritos em todo o mundo atualmente. A alta

prevalência destes transtornos ou de sintomas ansiosos e depressivos subsindrômicos na população em geral é o primeiro fator envolvido na difusão do uso destas substâncias. Outros fatores são: a maior conscientização da classe médica, que aumenta o número de diagnósticos, e da própria população leiga, que gera uma maior demanda por tratamento. Além disto, o desenvolvimento de drogas eficazes em diversas indicações, seguras e bem toleradas tornou possível o tratamento de pacientes incapazes de tolerar os efeitos adversos das drogas mais antigas ou nos quais a utilização daquelas comprometeria a

segurança, como os polimedicados. Este módulo se propõe a ser uma revisão sucinta, com base nos conhecimentos de farmacodinâmica e farmacocinética adquiridos no módulo anterior, dos principais ansiolíticos, indutores do sono e antidepressivos atualmente disponíveis.


Ansiolíticos e indutores do sono:
» Benzodiazepínicos com perfil ansiolítico e hipnótico;

» Indutores do sono;

» Buspirona.
» Benzodiazepínicos
Farmacodinâmica

Atuam como agonistas do receptor GABA A e aumentam a permeabilidade do canal aos íons Cloro, o que hiperpolariza a célula. Existem duas subunidades de receptores ômega 1 (ação ansiolítica e sedativa) e ômega 2 (relaxante muscular). Significado clínico: Os benzodiazepínicos são os ansiolíticos e indutores do sono de uso mais difundido no mundo atualmente. Sua principal característica é o rápido efeito clínico, que permite aliviar rapidamente os sintomas de ansiedade, insônia e agitação, bem como das síndromes de abstinência. Sua utilização é limitada pelo potencial de abuso, tolerância e dependência, bem como pelo comprometimento agudo do desempenho psicomotor e pela

possibilidade de comprometimento cognitivo com o uso a longo prazo. Alguns possuem perfil predominantemente ansiolítico e outros hipnótico, porém todos possuem efeitos ansiolíticos e sedativos. O perfil em questão é mais relacionado à dose recomendada com um determinado composto do que com características farmacodinâmicas.
Farmacocinética

Metabolizados por várias enzimas P450, com altas taxas de ligação às proteínas plasmáticas e aborção intramuscular errática, com exceção do lorazepam, metabolizado diretamente pela conjugação com o ácido glicurônico e bem absorvido por via intramuscular em sua formulação parenteral, não disponível no Brasil. Significado clínico: A administração endovenosa em casos de agitação deve ser feita com cautela pela possibilidade de depressão respiratória. Algumas drogas podem ter sua metabolização alterada principalmente via interações mediadas por 2C19 e 3A4.


» Indutores do sono
Farmacodinâmica

Os hipnóticos não-benzodiazepínicos zolpidem, zopiclone, zaleplom e eszopiclone (os dois últimos não disponíveis no Brasil) ligam-se preferencialmente à subunidade ômega 1 do receptor GABA A. Significado clínico: Este mecanismo de ação permite uma rápida ação sedativa e teoricamente reduz os riscos de abuso, tolerância e dependência com estes medicamentos. Existem controvérsias sobre a real diferença clínica entre estes compostos e os benzodiazepínicos de perfil hipnótico do ponto de vista farmacodinâmico. São indicados para o tratamento a curto prazo da insônia.


Farmacocinética

Possuem meia-vida curta, com exceção do zopiclone, e metabolização principalmente por 3A4. Significado clínico: A meia-vida torna pouco provável a sedação diurna, mas

provavelmente pouco efetivos na insônia intermediária e terminal, exceção feita ao eszopiclone. Vulneráveis a interações com inibidores e indutores 3A4.
» Buspirona
Farmacodinâmica

A buspirona é um agonista parcial dos receptores 5-HT1a que regulam a freqüência de disparo dos receptores serotoninérgicos da rafe mesencefálica. Por meio deste mecanismo é capaz de normalizar a função serotoninérgica nos transtornos ansiosos. Significado clínico: Indicada para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada. Seu efeito clínico demora a se instalar, o que é uma desvantagem em relação aos benzodiazepínicos. Em contrapartida não possui potencial de abuso, tolerância ou dependência. Há controvérsias sobre a potencial utilidade em depressão e dependência do álcool.


Farmacocinética

Possui meia-vida curta e seu metabolismo é 3A4. Significado clínico: Há necessidade de administração em no mínimo duas doses diárias e é vulnerável a interações via inibição ou indução 3A4.



Antidepressivos:
» Inibidores da Monoaminoxidase – IMAO.

» Antidepressivos Tricíclicos – ADT.

» Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina – ISRS.

» Inibidor Seletivo da Recaptação de Noradrenalina – ISRN.

» Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina – IRSN.

» Antagonistas Serotoninérgicos e Inibidores de Recaptação – ASIR.

» Inibidor da Recaptação de Dopamina e Noradrenalina – IRDN.

» Ação Noradrenérgica e Serotinérgica Específica – NaSSA.

» Otimizador da Velocidade de Recaptação da Serotonina – a tianeptina.

» Inibidores da Monoaminoxidase - IMAO
Farmacodinâmica

Os Inibidores da Monoaminoxidase atuam através da inibição da MAO A e MAO B, responsáveis pela degradação das catecolaminas (dopamina, norepinefrina e epinefrina) e da serotonina. A MAO B é relativamente sele»tiva para a dopamina. Os inibidores irreversíveis bloqueiam definitivamente a enzima e neste caso são necessários 14 dias após a suspensão da medicação para que a função enzimática retorne ao normal. Os inibidores reversíveis não inativam definitivamente as enzimas. São deslocados de seu local de ligação pela presença de concentrações elevadas de substratos. Significado clínico: O aumento da disponibilidade de monoaminas causado pela inibição da metabolização é

responsável pela eficácia dos IMAO. Os irreversíveis, como a tranilcipromina e a fenelzina, são suscetíveis a interações com alimentos ricos em tiramina, um precursor de dopamina e

norepinefrina, e os pacientes devem observar restrições dietéticas durante o tratamento e até 14 dias após a interrupação. O mesmo período de restrição vale para qualquer droga que aumente a disponibilidade de qualquer das monoaminas. A selegilina, um IMAO com seletividade para a MAO B utilizado principalmente para o tratamento da doença de Parkinson, é bem menos suscetível a interações com tiramina em baixas doses. No entanto, nestas condições há dúvidas sobre sua eficácia. Em doses mais altas, recomendáveis no tratamento da depressão, há perda de seletividade e necessidade de restrições idênticas às observadas com tranilcipromina e fenelzina. A moclobemida é um IMAO reversível, que dispensa restrições dietéticas e é bastante seguro. No entanto, apesar de resultados promissores em estudos clínicos, jamais chegou a ser reconhecido como um antidepressivo

particularmente efetivo na prática clínica.
Farmacocinética

Metabolizadas por 2C19, que é também inibida pela tranilcipromina. Forma transdérmica da selegilina em desenvolvimento. Significado clínico: Necessárias precauções adicionais quando da administração de drogas com influência sobre 2C19.


Indicações

Transtorno depressivo maior (TDM)


Efeitos adversos

Risco alto para: interações medicamentosas com diversas drogas, síndrome serotoninérgica, hipertensão arterial; necessidade freqüente de restrições alimentares.



» Antidepressivos Tricíclicos – ADT
Aminas terciárias: imipramina, clomipramina, amitriptilina;

Aminas secundárias: nortriptilina.
Farmacodinâmica

Os antidepressivos tricíclicos podem ser divididos em dois grandes grupos: as aminas terciárias e as aminas secundárias. As aminas terciárias caracterizam-se pela maior potência na inibição da recaptação de serotonina. As aminas secundárias são mais

potentes na inibição da recaptação de norepinefrina. Além de seus efeitos farmacológicos primários, estas moléculas caracterizam-se por suas ações secundárias indesejáveis, principalmente o bloqueio do receptor de histamina H1, do receptor colinérgico

muscarínico M1, e do receptor alfa 1 adrenérgico. Estas ações secundárias são mais intensas nas aminas terciárias. Significado clínico: Os antidepressivos tricíclicos dominaram o cenário do tratamento da depressão até o surgimento dos ISRS. Atualmente

seu uso tem sido cada vez mais restrito, por questões de tolerabilidade e segurança. Permanecem como referência em termos de eficácia nas depressões resistentes e são úteis em outras condições como dor crônica, fibromialgia, profilaxia de cefaléia e enurese.
Farmacocinética

A metabolização ocorre principalmente através das enzimas 1A2 e 2D6, com participação menos importante de 3A4. São altamente ligados às proteínas plasmáticas e possuem meias-vidas intermediárias. Significado clínico: Os antidepressivos tricíclicos são bastante propensos a interações medicamentosas e a interações com outras drogas com altos índices de ligação às proteínas plasmáticas. Estas situações são especialmente preocupantes devido ao fato de estes compostos serem arritmogênicos em sobredosagem. As aminas terciárias são mais seguras, mas possuem uma janela terapêutica, ou seja, perdem eficácia acima de um certo nível plasmático, o que pode ser precipitado por inibição metabólica.



Apresentações e posologia (drogas originais)
- Amitriptilina (Tryptanolâ) – comprimidos de 25 e 75mg (cx. com 20 cps). Dose usual: 75 a 150mg/dia; Dose máxima 300mg/dia;

- Clomipramina (Anafranilâ) – drágeas de 10 e 25mg (cx. Com 20 dgs), comprimidos divisíveis de liberação lenta de 75mg (Anafranilâ SR, cx. com 20 cps), ambos via oral; solução injetável de 25 mg/2ml (cx. com 10 ampolas de 2ml), via parenteral. Doses

usuais: Apresentações: Via oral: 100 a 200mg/dia; Dose máxima: 250mg/dia. Apresentação parenteral: Via intramuscular iniciar com 1-2 ampolas de 25 mg; aumentar a posologia em 1 ampola/dia, até que o paciente receba de 4-6 ampolas/dia. Após melhora clínica, o número de aplicações deverá ser gradualmente reduzido; ao mesmo tempo, mudar o paciente para terapia de manutenção oral. Infusão endovenosa - iniciar com 2-3 ampolas (50-75 mg), uma vez ao dia, diluídas e rigorosamente misturadas com 250-500ml de solução salina isotônica ou de glicose, administradas por meio de infusão intravenosa, durante um período de 1,5-3horas. Durante a infusão, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos efeitos adversos. Atenção especial deve ser dedicada à pressão arterial, já que pode ocorrer hipotensão postural. Após uma nítida melhora clínica, continuar o tratamento por mais 3-5 dias. Após, o medicamento deve continuar a ser administrado por via oral: 2 drágeas de 25 mg são equivalentes a 1 ampola de 25 mg. Poderá ser feita uma fase intermediária entre a terapia intravenosa e o tratamento de manutenção via oral, com injeções intramusculares.



- Imipramina (Tofranilâ) – comprimidos de 10 e 25mg (cx. Com 20 cps) e cápsulas de liberação controlada de 75 e 150mg (Tofranilâ Pamoato; cx. com 20 cps). Dose usual: 50 a 150mg/dia; Dose máxima: 300mg/dia;

- Nortriptilina (Pamelorâ) – cápsulas de 10, 25, 50 e 75 mg (cx. com 20 e 30 cps) e Solução oral a 2mg/ml (embalagem com 100ml). Dose usual: 75 a 150mg/dia; Dose máxima: 300mg/dia.
Indicações

TDM – todos e Transtorno Obsessivo-compulsivo (TOC) e

Transtorno do Pânico (TP) - clomipramina.
Efeitos adversos

Principalmente: anticolinérgicos, anti-histamínicos e

cardiovasculares.
» Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS)

Ao contrário do que se possa imaginar, este grupo de drogas tem componentes muito diferentes entre si: apesar de compartilharem um mecanismo de ação primário comum - a inibição da recaptação de serotonina -, possuem mecanismos secundários diversos, de

relevância clínica variável. Este grupo de medicamentos revolucionou o tratamento da

depressão e dos transtornos de ansiedade, por oferecer eficácia comparável à dos antidepressivos tricíclicos, com tolerabilidade e segurança superiores. Sua eficácia no tratamento de diversos transtornos de ansiedade contribuiu também decisivamente para a

difusão de sua utilização. A fluoxetina, o primeiro ISRS aprovado nos EUA, causou uma

verdadeira revolução no tratamento da depressão e dos transtornos de ansiedade e deflagrou discussões na mídia leiga e na comunidade médica sobre a existência ou não de “pílulas da felicidade”. Atualmente, prossegue como uma das moléculas antidepressivas mais bem-sucedidas comercialmente, embora tenha sua popularidade erodida pela existência de concorrentes mais modernos, com perfis farmacológicos mais favoráveis.

A seguir, as características farmacológicas e indicações clínicas de cada um dos compostos antidepressivos da atualidade serão discutidas.

- Fluoxetina
Farmacodinâmica

Além do mecanismo primário de inibição da recaptação de serotonina (IRS), a fluoxetina inibe fracamente a recaptação de noradrenalina (IRN). Também bloqueia os receptores 5-HT2c e a enzima óxido nítrico sintetase (NOS). Significado clínico: Os efeitos secundários da IRN e do bloqueio 5-HT2c conferem à droga um perfil ativador. A eficácia em transtornos alimentares provavelmente também está ligada às ações 5-HT2c. A IRS e a inibição da NOS estão relacionadas à disfunção sexual.


Farmacocinética

Disponível em cápsulas, em formulações de liberação convencional, para utilização diária e com grânulos de liberação entérica, para administração semanal. Esta última só pode ser

introduzida após a estabilização da dose oral com a formulação convencional por um período mínimo de 30 dias. É metabolizada por 2D6 a um metabólito ativo e equipotente, a norfluoxetina. Esta é metabolizada por 3A4. Ambas são inibidoras das frações que as metabolizam e podem interferir com a metabolização da maior parte das drogas na espécie humana. Esta situação é agravada pelo fato de possuírem meias-vidas de eliminação

excessivamente longas, de 48 horas no caso do composto original e de até 16 dias no caso da norfluoxetina. A ligação às proteínas plasmáticas é de 94,5%. Significado clínico: Ao inibir as duas mais importantes frações do citocromo P450 por períodos prolongados, a fluoxetina torna-se um dos antidepressivos mais propensos a produzir interações medicamentosas. Sua meia-vida excessivamente longa, que é ainda mais prolongada na norfluoxetina, faz com que eventuais efeitos adversos e interações persistam por vários dias após a suspensão da administração. A alta ligação às proteínas plasmáticas torna aconselhável cautela quando da coadministração de outros medicamentos com a mesma

característica.
Apresentações e posologia (droga original)

Fluoxetina (Prozac®)- cápsulas de 20mg (cx. com 14 e 28 cps), via oral. Dose: 20 a 80mg/dia, em uma única tomada diária. Cápsulas de uso semanal, de 90mg (Prozac Durapac®; cx. com 4 cps), via oral. Dose: 90mg/semana, 1 vez por semana – equivalente à dose de 20mg/dia; 90mg 2 vezes na semana (com 2 dias de intervalo entre as tomadas) - equivalente à dose de 40mg/dia. Solução oral a 5mg/ml (Prozac® líquido; embalagem

com 70ml), via oral. Dose: a mesma da do uso diário; 1ml equivale a 5mg.


Indicações

Transtorno Depressivo Maior (TDM), Transtorno Obsessivocompulsivo (TOC), Transtornos alimentares (Bulimia, Anorexia), Transtorno do Estresse Pós-traumático (TEPT), Disforia Prémenstrual (TDPM), Ejaculação precoce, Dor crônica, Alcoolismo e Obesidade.


Efeitos adversos mais freqüentes

Risco de: suicídio, gravidez e lactação, interações medicamentosas; piora da ansiedade, tremores, cefaléia, síndrome de descontinuação, disfunção sexual.



- Sertralina
Farmacodinâmica

Além do mecanismo primário (IRS), a sertralina inibe a recaptação de dopamina (IRD) e exerce modulação sobre os receptores sigma 1. Estes não são totalmente compreendidos e alguns autores o chamam de “enigma sigma”. Inibe também a NOS. Significado



clínico: A IRD torna teoricamente a droga adequada a pacientes com retardo psicomotor e anedonia e confere um perfil moderadamente ativador. A ação sigma pode também,

teoricamente, favorecer a cognição; evidências incipientes levantam a possibilidade de que possa tornar a droga mais eficaz na depressão psicótica. A IRS e a inibição da NOS também estão ligadas à disfunção sexual.


Farmacocinética

Disponível somente em formulação de liberação convencional, para administração diária. A meia-vida de 26 horas é adequada a este esquema posológico. Metabolizada por 2D6 e 3A4. Inibe a enzima 2D6 somente em doses de 150mg ou mais. A ligação às proteínas plasmáticas é de 98%. Significado clínico: Considerada uma droga com pouca

propensão a interações medicamentosas, exige cautela em doses iguais ou superiores a 150mg quando co-administrada com substratos 2D6. A alta ligação às proteínas plasmáticas torna aconselhável cautela quando da co-administração de outros medicamentos com a mesma característica.
Apresentações e posologia (droga original)

Sertralina (Zoloft®) - comprimidos de 50mg (cx. com 10, 20 e 28 cps) e de 100mg, sulcados (cx. com 14 cps); via oral. Dose: de 50 a 200mg/dia, em uma única tomada diária.
Indicações

TDM, TOC, TOC pediátrico, TEPT, Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), Fobia Social ou Transtorno de Ansiedade Social (TAS), Transtorno do Pânico (TP), TDPM.


Efeitos adversos mais freqüentes

Gastrintestinais (diarréia e dispepsia), disfunção sexual.



- Paroxetina
Farmacodinâmica

Além de um potente IRS, a paroxetina também é um IRN, moderadamente potente. Alguns autores chegam a considerá-la uma droga de ação dupla, principalmente em doses mais

elevadas. No entanto seu efeito IRS é muito mais intenso e predomina nas ações da droga. Seus efeitos secundários incluem ainda a inibição do receptor colinérgico muscarínico do tipo M1 e a inibição da NOS. Significado clínico: A ação noradrenérgica é considerada por alguns autores como uma característica que poderia conferir à droga maior eficácia, principalmente em doses mais altas. No entanto, tal impressão não é confirmada em

estudos clínicos controlados. A ação anticolinérigica pode prejudicar a cognição e gerar efeitos adversos como constipação e secura de mucosas. A IRS e a inibição de NOS estão relacionadas à disfunção sexual.


Farmacocinética

Disponível nas formas de liberação convencional e controlada. Potente inibidor 2D6, o que torna aconselhável cautela quando da co-administração com substratos ou inibidores desta via. Ação fraca sobre 3A4 torna as interações menos prováveis do que com a fluoxetina. Meia-vida de 20 horas, suficiente para administração em dose única diária, que deve ser mantida mesmo na apresentação de liberação controlada (controled release ou CR), desenvolvida para melhorar a tolerabilidade geral e reduzir a possibilidade de sintomas de descontinuação, freqüentes com a formulação convencional. Ligação às proteínas plasmáticas de 95% torna aconselhável cautela quando da co-administração de outros medicamentos com a mesma característica.


Apresentações e dose (droga original)

Paroxetina (Aropax®) - comprimidos de 20mg (caixas com 10, 20 e 30 cps), via oral. Dose: 20 a 60mg/dia, em uma única tomada diária. Comprimidos de liberação controlada (Paxil® CR) - de 12,5mg (caixas com 30 cps) e 25mg (caixas com 10 e 30 cps), via oral. Doses para: TDM: 25 a 62,5mg/dia; TP: 12,5 a 75mg/dia; TDPM: 12,5 a 25mg/dia; TAS: 12,5 a 37,5mg/dia.
Indicações

Paroxetina: TDM, TOC, TP, TAS, TAG, TEPT, TDPM, Ejaculação precoce. Paroxetina de liberação controlada: TDM, TP, TAS, TDPM.


Efeitos adversos mais freqüentes

Disfunção sexual, constipação intestinal, boca seca, disfunção cognitiva.



- Fluvoxamina
Farmacodinâmica

Seu único efeito farmacodinâmico secundário é a modulação dos receptores sigma 1 e 2.



Significado clínico: Alguns autores consideram que o efeito clínico da modulação sigma confere à fluvoxamina uma eficácia superior na depressão psicótica. Da mesma forma que ocorre com a sertralina, que compartilha parte deste mecanismo de ação, os dados necessitam de replicação. Existe uma tendência na prática clínica norte-americana de considerar a fluvoxamina a primeira escolha para TOC, talvez também ligada aos efeitos sigma.
Farmacocinética

Disponível somente em formulação de liberação convencional. A meia-vida de 15 horas torna necessária a administração em duas tomadas diárias. É um potente inibidor 1A2 e 3A4. Ligação às proteínas plasmáticas é de 77%. Significado clínico: A meia-vida curta aumenta a propensão a sintomas de descontinuação. A potente inibição 2D6 e 3A4 vias das quais é também substrato, torna a droga suscetível a interações com substratos destas vias e vulnerável a alterações de seu metabolismo por indutores 1A2 e 3A4. A baixa ligação às proteínas plasmáticas torna a administração com drogas com altos índices de ligação segura e a ausência de ação sobre NOS torna a disfunção erétil menos provável. No entanto, outros efeitos sexuais da IRS permanecem.


Apresentações e dose (droga original)

Fluvoxamina (Luvox®) – comprimidos de 100mg (cx. com 15 e 30 cps), via oral.

Dose: 100 a 300mg/dia. Até 150mg/dia, em uma única tomada diária; para doses ³s 150mg/dia, recomenda-se dividir em 2 tomadas diárias.


Indicações

Depressão e TOC.


Efeitos adversos mais freqüentes

Astenia, mal-estar, cefaléia, tremores, palpitações/taquicardia, dor abdominal, boca seca, constipação, agitação, nervosismo.



- Citalopram
Farmacodinâmica

O citalopram é uma mistura racêmica, composta de 50% de dois enantiômeros, o R- citalopram e o S-citalopram. A atividade antidepressiva da droga reside no enantiômero S, atualmente disponível como o antidepressivo quiral de isômero único escitalopram. A única ação farmacológica secundária do citalopram é o bloqueio do receptor histaminérgico H1, característica do enantiômero R. Significado clínico: A ação IRS encontra-se somente em 50% da droga, a fração S. Os outros 50% têm afinidade H1, o que pode ocasionar efeitos como sedação e ganho de peso.


Farmacocinética

Disponível somente na forma de liberação convencional. A meia vida é de 26 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 80%. O citalopram não inibe qualquer fração do citocromo P450. É metabolizado pelas enzimas 2C19, 2D6 e 3A4. Significado clínico: A meia-vida permite a administração em dose única diária e a ligação intermediária às proteínas plasmáticas torna pouco prováveis as interações com drogas com altos índices de ligação. O fato de possuir três vias de metabolização o torna pouco vulnerável à inibição competitiva ou indução metabólica por outros substratos destas vias.


Apresentações e dose (droga original)

Citalopram (Cipramil®) - 20mg comprimidos (cx. com 14 e 28 cps), via oral.

Dose: 20 a 60mg/dia, em uma única tomada diária.


Indicações

TDM, TOC, TP, Ansiedade associada à depressão, TAS, Transtornos Alimentares, Depressão pós-AVE, Demência.


Efeitos adversos mais freqüentes

Apatia, sonolência diurna, ganho de peso.



- Escitalopram
Farmacodinâmica

O escitalopram foi sintetizado a partir do conceito de quiralidade (link), e é a parte ativa da mistura racêmica citalopram. É o mais seletivo dos ISRS, destituído de características farmacodinâmicas secundárias. Possui um mecanismo alostérico de potencialização de sua própria ligação à bomba de recaptação de serotonina que o torna extremamente potente. Este mecanismo é inibido competitivamente pela presença do R-citalopram. Significado clínico: A separação da parte ativa de uma mistura racêmica pressupõe a conservação das propriedades farmacológicas do composto original em metade da dose. No entanto, os dados dos estudos clínicos com o escitalopram sugeriam uma equivalência de efeito clínico de 10mg de escitalopram com 40 de citalopram, portanto ¼ da dose. A busca de uma explicação farmacodinâmica para esta observação clínica levou à elucidação do mecanismo alostérico de ação. As evidências disponíveis sugerem que a potencialização alostérica da própria ligação do escitalopram à bomba de recaptação de serotonina aumenta a disponibilidade de serotonina e torna mais rápidas as adaptações neuronais necessárias à ação terapêutica. Este mecanismo explica os efeitos clínicos superiores aos teoricamente

esperados em comparação com o escitalopram, bem como a rapidez com que estes efeitos são observados, já a partir da primeira semana em vários estudos, na pontuação total da medida de eficácia primária.
Farmacocinética

A exemplo do citalopram, o escitalopram está disponível somente na forma de liberação convencional. A meia-vida é de 33 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 56%.O citalopram não inibe qualquer fração do citocromo P450. É metabolizado pelas enzimas

2C19, 2D6 e 3A4.Significado clínico: A meia-vida permite a administração em

uma dose única diária e a baixa ligação às proteínas plasmáticas torna pouco prováveis interações com drogas com altos índices de ligação. O fato de possuir três vias de metabolização o torna pouco vulnerável à inibição competitiva ou indução metabólica por

outros substratos destas vias. A retirada do contraproducente enantiômero S deve teoricamente reduzir o ônus metabólico da presença da parte indesejável da mistura racêmica, porém as prováveis vantagens farmacocinéticas ainda não estão tão claramente documentadas como as farmacodinâmicas.
Apresentações e dose (droga original)

Escitalopram (Lexapro®) - 10mg comprimidos (cx. com 14 e 28 cps), via oral.

Dose: 10 a 20mg/dia, em uma única tomada diária.


Indicações

TDM, Prevenção das Recaídas na depressão, TP, TAG, TAS.


Efeitos adversos mais freqüentes

Náusea e distúrbios de acomodação visual (principalmente nas 2 primeiras semanas de tratamento), disfunção sexual.


» Inibidor Seletivo da Recaptação de Noradrenalina – ISRN
Reboxetina
Farmacodinâmica

Inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina. Significado clínico: Indicada para tratamento da depressão. Potencial utilidade no TDAH (Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade. Provavelmente útil para pacientes com retardo psicomotor. Ações anticolinérgicas indiretas via receptor alfa 1 podem gerar efeitos periféricos como boca seca, retenção urinária e disfunção erétil. Não está claro se pode comprometer a cognição. Em doses de 10mg ou mais pode causar convulsões


Farmacocinética

Meia-vida de 13 horas. Metabolizada por 3A4. Em altas doses inibe 2D6 e 3A4. Significado clínico: Recomendável cautela no uso de altas doses por ocasião da administração concomitante com substratos 2D6 e 3A4. Necessárias duas tomadas diárias.


Apresentações e dose (droga original)

Reboxetina (Prolift®) - comprimidos sulcados de 4mg (cx. Com 20 cps), via oral.

Dose: 8 a 10mg/dia, divididos em 2 tomadas diárias.


Indicações

TDM.
Efeitos adversos mais freqüentes

Secura na boca, constipação, insônia, aumento de sudorese, taquicardia, vertigem, dificuldades na micção, retenção urinária e impotência (esta, principalmente em dose ³ 8mg/dia).

» Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina - IRSN
Os IRSN foram sintetizados a partir da idéia de que seria possível obter eficácia adicional com a mesma segurança e tolerabilidade dos ISRS com a utlização de um segundo mecanismo sináptico, a inibição da recaptação de norepinfrina (IRN). A primeira droga

desta classe foi a venlafaxina, seguida pelo milnaciprano e pela duloxetina. Estes medicamentos, a exemplo dos ISRS, diferem consideravelmente entre si, inclusive em questões conceituais. A chamada ação dupla dos três, por exemplo, é bem diversa: enquanto a venlafaxina e a duloxetina são mais serotoninérgicas do que noradrenérgicas, especialmente a primeira, o milnaciprano tem afinidade equilibrada por ambas as bombas de recaptação. Os dados científicos disponíveis até o momento não corroboram a idéia de que mecanismos sinápticos adicionais se traduzam necessariamente em maior eficácia (Figura 11).


- Venlafaxina
Farmacodinâmica

A venlafaxina possui um mecanismo de ação caracterizado pela inibição da recaptação de serotonina com uma potência cerca de 30 vezes maior do que a recaptação de norepinfrina, Possui também alguma afinidade pela bomba de recaptação de dopamina. Significado clínico: Devido a estas características alguns autores consideram que a droga pode se comportar de maneiras diferentes do ponto de vista farmacodinâmico, na dependência da dose utilizada. Desta forma, em doses baixas se comportaria como um ISRS. Já em doses intermediárias passaria a apresentar também IRN, e em doses muito altas, só possíveis com a forma de liberação convencional, passaria a funcionar com um inibidor triplo, com a inibição da recaptação de dopamina. Na prática tem-se mostrado um antidepressivo eficaz, útil também na ansiedade. Evidências isoladas demonstraram eficácia em doses extremas em pacientes gravemente deprimidos. Já quanto à comparação com os ISRS, os resultados são controversos e os dados de metanálise que demonstrariam a superioridade da venlafaxina sobre os ISRS têm sido alvo de críticas severas, pelo agrupamento estudos de metodologias e durações incompatíveis entre si e por não incluírem todos os ISRS na comparação. A ação noradrenérgica pode estar relacionada a efeitos adversos como taquicardia, sudorese e hipertensão arterial dose-dependente, principalmente em doses elevadas.


Farmacocinética

Disponível em comprimidos de liberação imediata (IR) e controlada ou estendida (XR). Meia-vida de 12 horas. Ligação às proteínas plasmáticas extremamente baixa, de 27%. Não inibe qualquer enzima P450 e é metabolizada somente pela forma 2D6. Significado clínico: A forma XR foi desenvolvida para permitir a administração em dose única diária, reduzir a possibilidade de sintomas de descontinuação e minimizar os efeitos adversos

provenientes do pico plasmático muito rápido, especialmente náuseas, que limitavam o uso da forma IR. A baixíssima ligação às proteínas plasmáticas não somente a torna segura quando administrada junto com drogas com altas taxas de ligação, como favorece a administração segura a pacientes com hipoalbuminemia. A ausência de vias alternativas de

metabolização pode fazê-la vulnerável à inibição competitiva quando da co-administração de outros substratos da via.


Apresentações e dose (droga original)

Venlafaxina (Efexor®) - comprimidos de 37,5mg e 75mg (cx. com 14 e 28 cps) e de 50mg (cx. com 30 cps), via oral. Dose: 75 a 375mg/dia, divididos em 2 tomadas diárias. Cápsulas de liberação controlada (Efexor® XR) de 75mg e de 150mg (cx. Com 14 cps), via oral. Dose: 75 a 225mg/dia, em uma única tomada diária.
Indicações

TDM e TAG.




Efeitos adversos mais freqüentes

Hipertensão arterial, aumento da pressão intra-ocular, glaucoma, síndrome de descontinuação, disfunção sexual.



- Milnaciprano
Farmacodinâmica

Pode ser considerado o arquétipo do antidepressivo de ação dupla, com afinidade praticamente igual pelas bombas de recaptação de serotonina e de norepinefrina. Na verdade, é até mesmo ligeiramente mais noradrenérgico, com afinidade 10% superior.



Significado clínico: O mecanismo de ação duplo e equilibrado não se mostrou uma vantagem do ponto de vista prático. Possui eficácia em estudos clínicos de maneira geral semelhante à da maioria dos antidepressivos comparados. Na prática clínica não alcançou grande difusão de seu uso.
Farmacocinética

Metabolizada diretamente por reações da Fase II. Não utiliza, inibe ou induz qualquer enzima P450. Baixa ligação a proteínas plasmáticas. Significado clínico: A Fase II é menos vulnerável a várias condições, inclusive envelhecimento, o que torna o milnaciprano uma droga com baixíssima propensão a interações medicamentosas. Da mesma forma, a baixa ligação a proteínas plasmáticas torna a interação com drogas com altas taxas de

ligação pouco provável.
Apresentações e dose (droga original)

Milnaciprano (Ixel®) - cápsulas gelatinosas de 25 e 50mg (embalagem com 14 e 28 cps), via oral. Dose: 100mg/dia, dividido em 2 tomadas diárias. Em caso de alteração da função

renal, diminuir a dose para 50 ou 25mg/dia.


Indicações

TDM.
Efeitos adversos mais freqüentes

Insônia ou nervosismo, vertigem, transpiração excessiva, ondas de calor e problemas urinários.

- Duloxetina
Farmacodinâmica

Antidepressivo de ação dupla com afinidade consideravelmente maior pela bomba de recaptação de serotonina, nove vezes superior à observada quanto à bomba de recaptação de norepinefrina. Significado clínico: Nos estudos clínicos realizados até o momento a duloxetina demonstrou ser um antidepressivo eficaz. Os dados agrupados de alguns estudos sugerem uma eficácia discretamente superior à fluoxetina e paroxetina, não

demonstrada em relação a outros ISRS até o momento. Os índices de remissão observados são similares aos da maioria dos antidepressivos, exceto quando se utiliza a estimativa de

resultados pelo método MMRM. Existem indícios de eficácia em sintomas somáticos da depressão, insuficientes até o momento para a indicação formal pelas agências reguladoras.


Farmacocinética

Apresentação com grânulos de liberação entérica. Meia-vida de 12 horas. Metabolizada por 1A2 e 2D6, ao qual inibe moderadamente. Ligação às proteínas plasmáticas alta, cerca de 90%. Significado clínico: Os grânulos de liberação entérica são necessários para permitir a administração em dose única diária de uma droga de meia-vida curta. No entanto, o revestimento dos grânulos pode ser dissolvido em condições de pH gástrico alterado ou

administração concomitante de álcool, o que altera o comportamento farmacocinético da droga. Possibilidade de interações por competição com outros substratos 1A2 e 2D6 e

inibição da metabolização de outros substratos 2D6. Possibilidade de interações com outras drogas com altas taxas de ligação às proteínas plasmáticas.


Apresentações e dose (droga original)

Duloxetina (Cymbalta®) - cápsulas de 60mg (cx. com 14 e 28 cps), via oral.

Dose: 60mg/dia.


Indicações

TDM.
Efeitos adversos mais freqüentes

Agitação, náusea, boca seca, constipação, perda de apetite, fadiga, sonolência, sudorese.


» Antagonistas Serotoninérgicos e Inibidores de Recaptação – ASIR
Trazodona e Nefazodona
Farmacodinâmica

Denominadas antagonistas serotoninérgicos e inibidores de recaptação, são quimicamente relacionados. A exemplo de mianserina e mirtazapina, compartilham a maior parte de seus

mecanismos de ação. Ambas bloqueiam os receptores serotoninérgicos 5-HT2a, inibem fracamente a recaptação de serotonina e bloqueiam os receptores alfa 1 adrenérgicos. A

trazodona bloqueia também o receptor histaminérgico H1 e a nefazodona a recaptação de norepinefrina, também de forma pouco potente. Significado clínico: A trazodona tem um perfil mais sedativo, provavelmente devido ao antagonismo H1, ausente na nefazodona. Suas utilidades incluem o tratamento da disfunção erétil e o tratamento de distúrbios do sono, principalmente induzidos por outros antidepressivos. A nefazodona, embora cercada de grande expectativa por ocasião de seu lançamento e eficaz segundo os estudos clínicos disponíveis, não obteve grande sucesso e reconhecimento como antidepressivo em monoterapia.


Farmacocinética

Metabolizadas e inibidores 3A4 potentes. Possuem um metabólito ativo como agonista 5- HT2, o m-cpp, que é ansiogênico e metabolizado por 2D6. Meia-vida curta e alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas. Significado clínico: Podem interferir na metabolização dos substratos 3A4 e é necessário atenção com substratos arritmogênicos, e a administração concomitante de inibidores 2D6 pode cevar à acumulação do m-cpp e a ataques paroxísticos de ansiedade. A meia-vida exige administração em duas doses diárias no uso como antidepressivos, mas não como hipnóticos. Alta ligação às proteínas plasmáticas torna necessário cautela quando da administração simultânea de drogas com esta característica, como alguns anticoagulantes.


Apresentações e dose (droga original)

- Trazodona (Donaren®) - comprimidos de 50mg (cx. com 60 cps), via oral.

Dose: 150 a 400mg/dia, divididos em 2 a 3 tomadas diárias, para pacientes ambulatoriais e até 600mg/dia, para pacientes internados.



- Nefazodona (Serzone®) - comprimidos sulcados de 100 e 150mg (cx. com 14 cps), via oral.

Dose: 200 a 600mg/dia, divididos em 2 tomadas diárias.


Indicações

TDM (ambas), Prevenção das recaídas na depressão ( nefazodona).


Efeitos adversos mais freqüentes

Astenia, calafrio, febre, hipotensão postural, náusea, boca seca, constipação, artralgia, sonolência, tonturas, ''sensação de cabeça vazia'', parestesia, vasodilatação, confusão, sonhos anormais, memória prejudicada, incoordenação, hiperestesia, ataxia, visão turva, distúrbios oculares.



» Inibidor da Recaptação de Dopamina e Noradrenalina - IRDN
Bupropiona
Farmacodinâmica

Inibidor de recaptação de dopamina e norepinfrina. Significado clínico: A inibição da recaptação de dopamina pode ser especialmente útil no tratamento do tabagismo, por reduzir a sensação de prazer que a liberação de dopamina induzida pela nicotina provoca. Associada ao aumento da disponibilidade de norepinefrina, é benéfica para pacientes com retardo psicomotor, disfunção cognitiva, especialmente distúrbios da atenção, sintomas residuais de depressão após tratamento efetivo ou disfunção sexual induzida por outros antidepressivos. Em contrapartida, pode exacerbar sintomas de ansiedade e impulsividade agudamente. Eleva o limiar convulsivo e não deve ser utilizada em doses superiores a 450mg/dia.


Farmacocinética

Meia-vida curta. Metabolizada por 2B6 e inibidora 2D6. Significado clínico: A meia- vida curta levou ao desenvolvimento de diversas apresentações. Além da convencional, para

administração 3 vezes ao dia, há a SR, para administração em 3 doses diárias, e a XL, ainda não disponível no Brasil, para administração em dose única diária. A administração concomitante de substratos 2D6 pode levar à interferência na metabolização destes.
Apresentações e dose (droga original)

Bupropiona (Wellbutrin® SR ou Zyban®) – comprimidos revestidos, de liberação lenta (slowed release - SR) de 150mg (cx. com 30 cps), via oral.

Dose: 150 a 300mg ao dia. Se 150mg/dia, em uma única tomada diária, preferencialmente pela manhã. Se 300mg/dia, recomendase 2 tomadas diárias, uma pela manhã e a outra até as 15 horas.


Indicações

TDM e tabagismo.


Efeitos adversos mais freqüentes

Insônia, agitação, boca seca, tremores, constipação, perda de apetite – e de peso, náusea, vômitos, taquicardia, diminuição do limiar para convulsões.




» Ação Noradrenérgica e Serotoninérgica Específica - NaSSA
Mirtazapina e Mianserina*
Farmacodinâmica

São compostos quimicamente semelhantes, embora somente a mirtazapina possa ser considerada um NaSSA (antidepressivo serotoninérgico e noradrenérgico específico)*. Possuem mecanismos de ação complexos e semelhantes, porém com uma diferença fundamental. A parte compartilhada é o bloqueio dos auto-receptores alfa 2 nos neurônios noredrenérgicos e dos heterorreceptores do mesmo tipo nos neurônios serotoninérgicos,

ambos pré-sinápticos. O bloqueio pós-sináptico dos receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT2a , 5-HT2c e 5-HT3, além do antagonismo ao receptor histaminérgico H1. A diferença

fundamental é que a mianserina bloqueia os heterorreceptores alfa 1 adrenérgicos presentes nos corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos da rafe e impede que a norepinefrina aumente a freqüência de disparo destes neurônios. Significado clínico: O

bloqueio alfa 1 restringe as ações da mianserina quase que exclusivamente ao sistema noradrenérgico. Já a mirtazapina é capaz de estimular ambos os sistemaa e parece ser um

antidepressivo mais efetivo. O bloqueio H1 faz com que ambas sejam bastante sedativas e propensas a causar ganho de peso. O bloqueio 5-HT2a potencializa a sedação e o bloqueio 5-HT2c aumenta a possibilidade de ganho de peso, principais limitações de ambas as drogas em termos de tolerabilidade. O bloqueio 5-HT3 reduz os efeitos adversos periféricos do aumento da liberação de serotonina, como náusea e diarréia e centralmente pode beneficiar a cognição.


Farmacocinética

Metabolizadas por múltiplas vias P450, meia-vida e ligação às proteínas plasmáticas intermediárias. Significado clínico: Administração em dose única diária, com pouquíssima propensão a interações medicamentosas.


Apresentações e doses (drogas originais)

- Mirtazapina (Remeron® Soltab) - comprimidos dispersíveis de 15, 30 e 45mg (cx. com 30 cps), via oral.

Dose: usualmente de 15 a 45mg/dia, em uma única tomada diária, preferencialmente à noite. Dose máxima de 75mg/dia, em uma única tomada diária, preferencialmente à noite.



- Mianserina (Tolvon®) 30mg comprimidos (cx. com 20 cps), via oral.

Dose: 30 a 90mg/dia.


Indicações

TDM.
Efeitos adversos mais freqüentes

Sonolência diurna, aumento de apetite - e de peso, constipação.

» Otimizador da Velocidade de Recaptação da Serotonina: a tianeptina
Tianeptina
Farmacodinâmica

A tianeptina é uma molécula derivada dos tricíclicos. Suas propriedades antidepressivas distinguem-se das dos imipramínicos graças às modificações estruturais, principalmente pela presença de uma longa cadeia aminoácida de 7 átomos de carbono, ligada ao ciclo mediano. Seu mecanismo de ação é essencialmente serotoninérgico, com um aumento da velocidade de recaptação da serotonina pelos neurônios do córtex, do hipocampo e do sistema límbico. Significado clínico: A tianeptina tem um mecanismo de ação diferente dos demais antidepressivos, tanto os mais antigos quanto para os mais novos. A tianeptina, teoricamente, consegue o mesmo resultado antidepressivo através do efeito oposto, ou seja, através do aumento da recaptação da serotonina. Além do efeito antidepressivo, outros benefícios também são teoricamente descritos como relacionados a esta droga, são eles: efeito positivo sobre a memória e concentração, melhora da sensação de cansaço relacionada à depressão (e ao uso de alguns antidepressivos) e efeito ansiolítico.


Farmacocinética

A absorção digestiva é rápida e completa. A distribuição é rápida e sua ligação às proteínas plasmáticas é de 94%. A metabolização é hepática através dos processos de betaoxidação e de Ndemetilação. Os estudos mostram a influência pouco importante sobre os parâmetros farmacocinéticos do alcoolismo crônico, mesmo quando associado a uma cirrose hepática. A eliminação da tianeptina é caracterizada por uma meia-vida de eliminação curta, de 2,5 horas, uma excreção muito pequena do produto inalterado por via renal (8%) e uma excreção dos metabólitos essencialmente renal. Os estudos mostraram um prolongamento

de uma hora do tempo de meia-vida de eliminação. Significado clínico: Há a necessidade de administração em 3 doses diárias. É considerada segura quanto a interações medicamentosas (vias hepáticas), bem como para o uso em pacientes alcoólatras, com

ou sem insuficiência hepática.


Apresentações e doses (drogas originais)

Tianeptina (Stablon®) - drágeas de 12, 5mg (cx. com 30 drágeas), via oral.

Dose usual: 37,5mg/dia, ou seja, 1 drágea três vezes ao dia: pela manhã, ao meio-dia e à noite, no início das principais refeições.

No etilista crônico, cirrótico ou não, não é necessário modificar a posologia. Nos idosos com mais de 70 anos e nos casos de insuficiência renal, limitar a posologia a 2 drágeas/dia.
Indicações

TDM.
Efeitos adversos mais freqüentes

Gastralgias, dor abdominal, secura da boca, anorexia, náuseas, vômitos, constipação, flatulência, insônia, sonolência, pesadelos, astenia; vertigens, cefaléia, lipotímia, tremores, ondas de calor; desconforto respiratório; mialgia, lombalgia.

Conclusão

Em termos de tratamento da depressão e dos transtornos de ansiedade, a ampliação do arsenal terapêutico disponível e respectivas indicações é tão ampla e veloz que, por vezes, tornase difícil de acompanhar. Drogas que compartilham mecanismos de ação primários têm, na maioria das vezes, mecanismos secundários que poderão torná-las mais adequadas a subgrupos específicos de pacientes ou comprometer sua tolerabilidade e



segurança. A alta prevalência de comorbidades nas populações de usuários destas medicações e conseqüente uso de múltiplas medicações tornam a compreensão dos mecanismos de ação das drogas e respectivas implicações clínicas, bem como das vias de

metabolização e potenciais interações medicamentosas das drogas prescritas, fundamental para a prática médica atual.



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